Factores genéticos en las enfermedades neurológicas

El impacto de las enfermedades genéticas se mantiene a lo largo de toda la vida y se acepta además que la gran mayoría de las enfermedades crónicas del adulto tienen una base genética. Las enfermedades genéticas pueden afectar cualquier órgano o sistema y dentro de estos, el sistema nervioso central (SNC) es el más frecuentemente comprometido. Por esta razón se considera que la neurogenética ha sido una de las grandes beneficiadas por el proyecto del genoma humano.

En un sentido amplio, las enfermedades neurogenéticas se definen como afecciones neurológicas en cuya etiología contribuyen significativamente los factores genéticos. 

Se estima que el 10% de los pacientes con afecciones neurológicas tienen enfermedades producidas por mutaciones de un solo gen. El hito clásico del inicio de la era de la neurogenética fue el descubrimiento del locus de la enfermedad de Huntington en 1983. El objetivo último de la neurogenética es lograr el tratamiento y la prevención de las enfermedades neurológicas.

El enfrentamiento de un paciente con una enfermedad neurogenética es un proceso complejo que desafía los conocimientos médicos, la perspicacia diagnóstica y la habilidad como asesor. Como se trata de enfermedades poco frecuentes y muchas veces de presentación polimórfica, incluso dentro de una misma familia, en el proceso de enfrentamiento es importante buscar claves que sugieran una enfermedad genética y para esto es necesaria una muy buena historia clínica personal, incluyendo la historia perinatal, y familiar.

Sin embargo, no se debe olvidar que un número importante de estas afecciones son producto de nuevas mutaciones, sin antecedentes familiares positivos y también que existen afecciones de presentación esporádica en una familia. 

Por otra parte en la medida que se avanza en el conocimiento del genoma humano y en los aspectos biotecnológicos, cada día es posible contar con metodologías de estudio genético-moleculares que permiten establecer el diagnóstico de certeza en un mayor número de enfermedades. 

Afecciones monogénicas

Se producen, como su nombre lo indica, por la alteración de un gen. Se conocen también como afecciones mendelianas, pues cumplen con los patrones clásicos de herencia. Pueden ser autosómicas o ligadas al cromosoma X y dominantes o recesivas, según se requiera que esté afectado uno o los dos genes alelos homólogos para que la afección se manifieste.

En general las afecciones dominantes comprometen genes que codifican proteínas estructurales y por lo tanto producen síndromes de múltiples malformaciones congénitas y las recesivas comprometen genes que codifican enzimas y por lo tanto son responsables de la mayoría de los errores congénitos del metabolismo.

No son detectables con los estudios citogenéticos tradicionales y para su estudio se requieren análisis de biología molecular. Un ejemplo de enfermedad neurogenética de origen monogénico es el Síndrome de Rett.

Herencia no tradicional 

• Impronta genómica y Disomía uniparental (Sx prader willi, Sx Angelma)
• Herencia mitocondrial (MELAS)
• Secuencia inestable de tripletes repetidos (Distrofia miotónica tipo I, Huntington)

Afecciones cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales. Las numéricas pueden ser de un par (aneuploidías) o de un set completo de cromosomas (poliploidías). Las alteraciones cromosómicas estructurales se producen cuando un segmento cromosómico se pierde, se duplica o se une a otro cromosoma.

En general producen síndromes de múltiples malformaciones congénitas, son detectables con los estudios citogenéticos tradicionales y habitualmente no son heredadas al menos que uno de los progenitores sea portador de una alteración cromosómica balanceada. En este caso el riesgo de recurrencia depende de los cromosomas involucrados, del porcentaje de células afectadas y del sexo del progenitor afectado.

El ejemplo clásico de las afecciones cromosómicas es el Síndrome de Down. El Síndrome de Down es la alteración cromosómica más frecuente y es producida por una trisomía del cromosoma 21, específi camente por la duplicación (trisomía) de 21q22, que es el segmento crítico para esta afección y por lo tanto el responsable de las características fenotípicas. Aproximadamente un 95% de los casos se producen por una no disyunción y corresponden a la clásica trisomía 21 libre; el 5% restante corresponde a trisomías 21 por translocación, de las cuales la más frecuente es 14;21.

Los mosaicos son poco frecuentes y se producen por una no disyunción postcigótica (mitótica) de un cigoto normal o por la pérdida post-cigótica de un cromosoma 21 de un cigoto trisómico. En la trisomía 21 la edad materna es el factor de riesgo más importante para la no disyunción.

Enfermedades neurológicas hereditarias

Algunas de estas enfermedades son:

• Enfermedad de Huntington 
• Neuropatías periféricas 
• Paraparesia espástica familiar 
• Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 
• Ataxias hereditarias 
• Distrofias musculares 
• Algunas epilepsias